«Вакцины» 25 (2007) 5675–5684

Анафилаксия: Определение случая и методические рекомендации по
 сбору, анализу и представлению данных о безопасности иммунизации 

Jens U. Ruggeberg¨ a,b, Michael S. Gold c, Jose´-Maria Bayas d, Michael D. Blum e, Jan Bonhoeffer f, Sheila Friedlander g, Glacus de Souza Brito h, Ulrich Heininger f,∗, Babatunde Imoukhuede i, Ali Khamesipour j, Michel Erlewyn-Lajeunesse k, Susana Martin l, Mika Makel¨a¨ m, Patricia Nell n,1, Vitali Pool o,2, Nick Simpson p
Рабочая группа Брайтонского сотрудничества по анафилаксии 3

a P¨adiatrische Infektiologie, Universit¨atskinderklinik D¨usseldorf, Germany
b St. Georges Hospital Medical School, London, UK

c South Australian Immunisation Coordination Unit, University of Adelaide, Australia d Hospital Clinic i Provincial de Barcelona, Barcelona, Spain
e Wyeth Research, Collegeville, PA, USA
f University Children’s Hospital, Basel, Switzerland
g University of California San Diego Medical Center, La Jolla, USA

h	Sao Paulo State University, Sao Paulo, Brazil i MRC Fajara, Banjul, The Gambia 
j Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
k University of Bristol, Bristol, UK
l	EAP Santa Hortensia, Area 2, Madrid, Spain 

m	University Central Hospital Helsinki, Finland 

n Airforce Reserve Command, United States Air Force, Sturgeon Bay, WI, USA o Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA
p John Curtin School of Medical Research, Canberra, Australia

Опубликовано онлайн 12 марта 2007 года 

Ключевые слова: анафилаксия; побочное проявление; иммунизация; методические рекомендации; определение случая. 

Дата выхода оригинальной статьи: 10.1016/j.vaccine.2007.02.063.

Разъяснительное замечание: выводы, мнения и суждения, изложенные в настоящем согласованном документе, являются индивидуальной научной позицией профессиональных членов рабочей группы и не обязательно отражают официальную позицию организации, представляемой каждым участником (например, правительства, университета или корпорации). В частности, выводы и заключения, содержащиеся в данной статье, принадлежат авторам и необязательно отражают взгляды центров по контролю и профилактике заболеваний.

∗ Ответственный автор: центры по контролю и профилактике заболеваний, Атланта, Джорджия, США. Тел.: +1 404 639 8073.

Адрес электронной почты:  secretariat@brightoncollaboration.org (U. Heininger).
1	Вышел на пенсию, 

2	Vitali Pool в настоящее время работает в компании «Ely Lilly», Индианополис, IN, США. 

3	Веб-сайт организации Брайтонского сотрудничества:  http://www.brightoncollaboration.org/ 

0264-410X/$ – см. титульный лист. 
Опубликовано Elsevier Ltd. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.02.064

1.  Преамбула

1.1. Необходимость в разработке определений случаев и методических рекомендаций по сбору, анализу и представлению данных об анафилаксии как побочном проявлении после иммунизации 
Анафилаксия — это острая реакция гиперчувствительности, затрагивающая множественные системы органов, которая может представлять или быстро прогрессировать в тяжелое, угрожающее жизни состояние. Анафилаксия может развиваться в ответ на поступление в организм аллергенов из разнообразных источников, включая пищу, аэроаллергены, яд насекомых, лекарственные препараты и иммунизацию [1–4].

Реакция анафилаксии запускается в результате связывания аллергена со специфическим иммуноглобулином E (IgE). Это предполагает, что воздействие аллергена происходит повторно и организм сенсибилизирован к веществу, запускающему реакцию, или к перекрестно-реагирующему аллергену. В результате связывания аллергена с рецепторами IgE на

5676	J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684

поверхности тучных клеток и базофилов происходит клеточная активация и дегрануляция. Клетки высвобождают преформированные медиаторы гистамин и триптазу, вызывающие признаки и симптомы анафилаксии. Этот механизм известен также как реакция гиперчувствительности немедленного типа 1 по классификации Джелла и Кумбса [1,3].

«Анафилактоидные» реакции клинически неотличимы от анафилаксии, однако в их основе лежит иной иммунный механизм, для которого характерна активация тучных клеток, вызываемая рядом химических или физических факторов независимо от IgE. Этот механизм менее изучен. Поскольку на основании одних лишь клинических проявлений и симптомов отличить анафилаксию от анафилактоидной реакции невозможно, клиническое определение не позволяет разграничить эти две реакции. Такая позиция авторов находится в русле недавних предположений о необходимости пересмотра номенклатуры аллергических реакций, подготовленных Европейской ассоциацией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) и Всемирной организацией аллергологии, в которых анафилактоидные реакции указываются просто как «неаллергическая анафилаксия» [5–7].

Анафилаксия после иммунизации является серьезным, но редким событием – по оценочным данным, частота развития анафилаксии находится в пределах 1–10 случаев на 1 миллион введенных доз, в зависимости от вакцины [8–10], однако ограниченность имеющихся данных и отсутствие стандартных определений случаев затрудняет получение более точных расчетов. В некоторых исследованиях при малом абсолютном числе случаев расчетные данные приходилось экстраполировать. Бóльшая часть публикаций по анафилаксии после иммунизации – это сообщения об отдельных случаях или исследования серии случаев, и определения случая в них не используются. В нескольких публикациях, описывающих большее число случаев, были использованы строгие, но в то же время сильно различающиеся определения случая [8,10–18]. 

Совет международных организаций медицинских наук (СМОМН) предлагает определение случая анафилаксии как реакции на лекарственный препарат [19]. Данное определение различает анафилактическую реакцию, анафилактический шок и анафилактоидную реакцию, но это больше не соответствует действующей терминологии по аллергии (см. выше). Учитывая тот факт, что «анафилактическая реакция» требует наличия лишь одного симптома поражения кожных покровов, дыхательной системы или сердечно-сосудистой системы, специфичность определения СМОМН также низкая. Кроме того, критерии анафилактического шока в определенной степени частично совпадают с критериями простых анафилактических реакций.

На одной из недавних научных конференций был сделан вывод, что, по существу, отсутствует даже общепринятое определение анафилаксии, а это приводит к широкому расхождению стандартов диагностики и лечения [7]. Далее на этой конференции на основании предложенных и недавно пересмотренных диагностических критериев было разработано очень полезное предварительное определение [20]. Понимание анафилаксии в этом определении аналогично содержащемуся в данном документе, в то же время оно не предусматривает различные уровни доказательных данных и содержит предположения относительно «известных аллергенов для пациента», ввиду чего является менее приемлемым в контексте вакцинации. 

Таким образом, общепринятое определение анафилаксии после иммунизации отсутствует. Это – упущение, поскольку сопоставимость данных среди исследований или систем надзора облегчила бы интерпретацию данных и способствовала бы лучшему пониманию данного события.

1.2. Методы разработки определения случая и методических рекомендаций для сбора, анализа данных и представления данных об анафилаксии как побочном проявлении после иммунизации 

В соответствии с процессом, описанным в автореферате [21], а также на веб-сайте организации Брайтонского сотрудничества, http://www. brightoncollaboration.org/internet/en/index/process.html, в 2003 году была учреждена Рабочая группа Брайтонского сотрудничества по анафилаксии, в состав которой вошли клиницисты, представители научных кругов, общественного здравоохранения и промышленности. С информацией о составе рабочей группы и референтной группы, а также с результатами выполненного данной референтной группой и опубликованного в интернете исследования и с последующими обсуждениями в рабочей группе можно ознакомиться здесь: http://www. brightoncollaboration.org/internet/en/index/working groups. html.

С целью осуществления руководства процессом принятия решений относительно определения случая и методических руководств был выполнен поиск в литературе с использованием библиотек Medline, Embase и Cochrane, в частности по терминологии вакцины, вакцинация или иммунизация (или термины, начинающиеся на вакцин-, иммуни-, инокуля-), и гиперчувствительность к [название лекарственного препарата, или отсроченная или немедленная] (или аллерг-, гиперчувствит-, анафила-).

По результатам поиска было найдено 9547 ссылок. Все авторефераты были проверены на возможные сообщения о случаях анафилаксии после иммунизации. Было подробно изучено двести пятьдесят девять статей, содержащих материал, потенциально имеющий отношение к рассматриваемой теме, с целью отобрать исследования, использующие определения случаев или, при их отсутствии, содержащие клиническое описание материала дела. Данный обзор позволил отобрать 110 статей, включая информацию по типу исследования, вакцине, диагностическим критериям или предложенному определению случая, временнóму периоду с момента иммунизации и любым иным симптомам. Большинство публикаций оказались сообщениями о единичных случаях. Использованная терминология была непоследовательна. Лишь в немногих публикациях были использованы определения случаев в целом, и в двух из них – одно и то же определение случая.  Поиск был расширен на учебники по общей медицине, педиатрии и инфекционным болезням. Членам рабочей группы было предоставлено 14 имеющих отношение к делу определений случаев анафилаксии.

1.3. Обоснование выбранных решений относительно определения случая анафилаксии как побочного проявления после иммунизации 

1.3.1.  Термин «анафилаксия»

В клинической практике широко используется несколько похожих терминов, например «анафилаксия», «анафилактическая реакция», «анафилактоидная реакция» и «анафилактический шок». Рабочая группа воздержалась от использования термина «анафилактическая реакция» ввиду того, что он подразумевает причинно-следственную связь с конкретным воздействием. Такой термин является методологически недостоверным, если он используется в исследованиях, цель которых – оценить наличие потенциальной причинно-следственной связи с конкретным воздействием. Поскольку принятая терминология по аллергологии не проводит различие между «анафилактическими» и «анафилактоидными» событиями, предложенное брайтонское определение относится только к «анафилаксии».

J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684	5677	

Термин «анафилаксия» использовался в некоторых контекстах в первую очередь с целью обозначения иммунологического принципа (то есть реакции 1 типа по Кумбсу/Джеллю), тогда как в других случаях он применялся для обозначения угрожающего жизни характера клинического события, таким образом подразумевая степень клинической тяжести. Определение случая Брайтонского сотрудничества относится к последнему, в соответствии с тем, как этот термин используется Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) и Американской академией педиатров [5,22]. В представленном здесь определении тяжесть случая вытекает из факта поражения сердечно-сосудистой и/или дыхательной системы при наличии сочетанных поражений. В контексте определения три диагностических уровня не должны ошибочно восприниматься как три степени клинической тяжести. На самом деле они отражают диагностическую достоверность (см. ниже).
1.3.2.  Термин «анафилактический шок» 

В своем определении Рабочая группа Брайтонского сотрудничества относит «анафилактический шок» к наиболее тяжелому проявлению анафилаксии. Цель группы заключалась в том, чтобы отразить в определении клинический синдром выраженной недостаточной перфузии тканей с признаками и симптомами нарушения гемодинамики.
1.3.3.  Анафилаксия как нарушение функций множественных систем 

Анафилаксия отличается от простых аллергических реакций (например, крапивницы, аллергического ринита, астмы) одновременным поражением нескольких систем органов. Комбинация кардио-дыхательных признаков с изменениями слизистых оболочек или кожных покровов (крапивница, ангиневротический отек и так далее) является наиболее характерной. Наличие признаков поражения кожных покровов (и слизистых оболочек), имеет ключевое значение для дифференциации анафилаксии и аналогичных клинических синдромов иной этиологии (например, септического шока, синкопе, инфаркта миокарда, гипотонического-гипореактивного эпизода). Поэтому для определения анафилаксии уровня 1 требуются доказательства поражения кожных покровов.

У некоторых пациентов клиническая картина может быть неполной и признаки поражения кожных покровов могут отсутствовать. К таким случаям могут относиться даже наиболее острые и тяжелые клинические случаи, с быстрой прогрессией к остановке сердца и смерти. Определение составлено таким образом, чтобы подобные случаи были охвачены на втором и третьем уровне. Для того чтобы сохранить достаточную специфичность, поражение двух или более систем органов является неотъемлемым условием на любом уровне определения, всегда включая сердечно-сосудистую и/или дыхательную систему.

1.3.4. Составление определения случая, которое отражает диагностическую достоверность: сравнение специфичности и чувствительности. 

Анафилаксия – это неотложное состояние, но количество симптомов и/или признаков, которые будут регистрироваться в каждом отдельном случае, может значительно различаться. Определение случая было составлено так, что уровень 1 определения является высокоспецифичным для этого состояния. Поскольку максимальная специфичность, как правило, предполагает утрату чувствительности, в определение было включено два дополнительных диагностических уровня, 

предполагающих поэтапное увеличение чувствительности с уровня 1 вниз к уровню 3, при одновременном сохранении приемлемого уровня специфичности на всех уровнях. Таким образом, можно надеяться на то, что все возможные случаи анафилаксии будут охвачены.

Следует еще раз подчеркнуть, что градация уровней определения связана исключительно с диагностической достоверностью, а не с клинической тяжестью события. Так, клинически очень тяжелое событие может быть соответственно классифицировано как уровень 2 или 3, а не уровень 1, если оно обоснованно обладает неанафилактической этиологией. Согласно методическим рекомендациям по сбору данных, дополнительно всегда должна регистрироваться подробная информация о тяжести события.

1.3.5.	Влияние лечения на соответствие определению случая 

В противоположность некоторым ранее использованным определениям анафилаксии Рабочая группа приняла решение не использовать термины «лечение» или «ответ на лечение» для соответствия определению случая анафилаксии [10,15]. 

Ответ на лечение или неудача лечения, по сути, не являются диагностическим критерием; это может зависеть от таких переменных, как клинический статус, время, прошедшее до начала лечения, и других клинических параметров. Эпинефрин входит в схему лечения любого типа шока (аллергического, септического, васкулярного и так далее). В той же мере он может улучшить или скрыть симптомы острой астмы, приступа утраты сознания, вазовагального синкопе и т.д. Быстрое и своевременное лечение анафилаксии может предотвратить развитие симптомов в других системах органов [23]. Наиболее часто это может происходить в контролируемых условиях, где анафилаксию возможно упредить, а лечение обеспечить незамедлительно, например в клиниках, специализирующихся на аллергии. Поэтому мы составили определения так, чтобы уровень 2 и уровень 3 были достаточно широкими и включали случаи, которые выглядят по-разному в результате правильного и своевременного начала лечения. Для тех случаев, когда признаки и симптомы остаются ограниченными одной системой органов, мы предлагаем использовать альтернативную маркировку, специфичную для вовлеченной системы органов, например, сыпь, крапивница, астма и т.д. 

1.3.6.	Значение «внезапного начала» и «быстрого прогрессирования» в контексте анафилаксии 

Термин «внезапное начало» относится к событию, которое возникло неожиданно и без предупреждения и вызвало заметную перемену в ранее стабильном состоянии пациента. 

Термин «быстрое прогрессирование» является общепринятым клиническим термином. Точный временной интервал не должен указываться, поскольку он был бы связан с широким спектром признаков и симптомов в отсутствие научной доказательной базы. Использование произвольного ограничительного порогового значения может привести к неоправданной систематической ошибке сбора данных в будущем. 

1.3.7.	Расчет времени после иммунизации 

Конкретные сроки появления симптомов после прививки не включены в определение по следующим ключевым соображениям: клинические проявления анафилаксии, как правило, описываются как начинающиеся в течение от нескольких секунд до нескольких минут после воздействия конкретного вещества. Большинство случаев начинается в пределах одного часа после воздействия  

5678	J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684

[9,24,25], однако у незначительного числа пациентов симптомы могут сохраняться после воздействия в течение до 12 часов. Кроме этого, было описано двухфазное проявление симптомов в течение до 72 часов [23,26–28]. Клинические проявления также могут различаться в зависимости от способа воздействия аллергена (внутривенное или пероральное, внутримышечное, подкожное и так далее) [29]. 

Многие авторы использовали временной критерий как часть своего определения аллергического события, в поддержку своей точки зрения, что описываемые ими случаи были вызваны иммунизацией [8,10,12,13,16]. Однако мы предполагаем, что определение, разработанное с целью служить удобным инструментом для проверки причинно-следственной связи, требует подтверждения результата (например, анафилаксии) независимо от воздействия (например, иммунизации). И для того, чтобы не допустить систематическую ошибку отбора, ограничительный временной промежуток с момента иммунизации до развития анафилаксии не должен быть неотъемлемой частью такого определения. Наоборот, при соответствующей возможности следует детально оценить этот промежуток и сообщить согласно методическим рекомендациям по сбору данных.

Более того, анафилаксия чаще всего возникает в контролируемых условиях клинических испытаний или в больнице. В некоторых медучреждениях может отсутствовать возможность получения четкой информации о последовательности развития событий, особенно это касается менее развитых и сельских медучреждений. Для того, чтобы не допустить упущения таких случаев, определение Брайтонского сотрудничества не устанавливает условные временные рамки.

1.3.8.  Результаты клинических лабораторных диагностических исследований—триптаза тучных клеток 

Измерение триптазы, содержащейся в тучных клетках в сыворотке крови (ТТК) использовалось в качестве маркера анафилаксии [30]. У пациентов с гипотензивной анафилаксией уровень ТТК после инъекционного введения антигена повышается [30]. Пик концентрации наблюдается через 15-120 минут после начала симптомов и лучше всего определяется в течение 6 часов после начала события [31]. Однако учитывая неуверенность в отношении специфичности ТТК как диагноза для анафилаксии, а также отсутствие специфичных для вакцин данных, Рабочая группа решила, что ТТК заслуживает быть критерием включения, но на текущем этапе лишь второстепенным. Тем не менее мы рекомендуем исследователям измерять ТТК в случаях с подозрением на анафилаксию. 

1.3.9.  Результаты клинических лабораторных диагностических исследований –  уровни IgE

Присутствие специфических IgE-антител в сыворотке крови не обязательно позволяет прогнозировать клинические аллергические проявления [32]. Точно так же отсутствие специфических IgE-антител не дает оснований исключать анафилаксию, поскольку механизм анафилаксии вполне может быть опосредован антителами, отличными от IgE. Поэтому для данного определения случая специальное измерение IgE не играет определенной роли. Потенциально полезная роль специфических IgE-антител для оценки наличия причинно-следственной связи неоспорима, но это не является подходящим инструментом для подтверждения случая и одним из критериев определения случая Брайтонского сотрудничества.

1.3.10.  Результаты клинических лабораторных диагностических исследований – аутопсия

Анафилаксии не присущи посмертные патогномические особенности [29]. Поэтому результаты патологоанатомических исследований

не включены в предлагаемое здесь определение случая анафилаксии.

1.3.11.  Внезапная необъяснимая смерть 

Рабочая группа осознает, что в местах с ограниченными ресурсами и доступом к услугам здравоохранения случай анафилаксии у пациента нередко может быть представлен как внезапная необъяснимая смерть. И хотя следует принимать во внимание, что анафилаксия может стать опасным явлением в таких местах, отсутствие специфических критериев для диагностирования анафилаксии post-mortem [29], как правило, не позволяет диагностирование анафилаксии ни на одном приемлемом уровне диагностической достоверности. В случае серьезных подозрений на анафилаксию как причину смерти такие события, возможно, следует относить к категории «Сообщение об анафилаксии при отсутствии достаточных доказательных данных для соответствия определению случая» (см. Раздел 3.2).

1.3.12.  Окулореспираторный синдром

Среди предложенных нами и другими исследователями дифференциальных диагнозов анафилаксии недавно описанный «окулореспираторный синдром» (ОРС) заслуживает особого внимания. Это состояние описывается как проявление двустороннего конъюнктивита, сопровождаемого многочисленными проявлениями на слизистых оболочках и/или в дыхательной системе, некоторые из которых также характерны и для аллергических реакций [33,34]. Патофизиология этого состояния до конца не изучена, что затрудняет его дифференциацию от анафилаксии, в частности анафилаксии, вызванной IgE-независимыми иммунологическими механизмами. Поэтому на текущий момент высокоспецифичные определения ОРС отсутствуют. Включение случаев ОРС под определение анафилаксии можно уменьшить, если исключить симптомы, связанные с поражением глаз, из списка незначительных симптомов поражения кожных покровов/слизистой. Однако симптомы поражения глаз являются актуальными клиническими критериями возможной анафилаксии. По мере изучения патофизиологической и клинической картины ОРС для будущих определений случаев обоих синдромов эти результаты нужно будет учитывать. На настоящий момент исключение из определения анафилаксии случаев с поражением глаз может показаться необоснованным и было отклонено.

1.3.13.	Методические рекомендации по сбору, анализу и представлению данных 
Как отмечалось в автореферате, к определению случаев прилагаются методические рекомендации, структура которых аналогична этапам проведения клинического исследования, то есть сбор данных, их анализ и представление. Ни определение случая, ни методические рекомендации не имеют своей целью руководство или установление критериев по ведению больных младенцев, детей или взрослых. Они были разработаны с целью повышения сопоставимости данных. 

1.3.14.	Периодический обзор 

Аналогично всем определениям случаев Брайтонского сотрудничества и методическим рекомендациям планируется регулярно (то есть каждые 3-5 лет или чаще, если это необходимо) проводить обзор определения и сопутствующих методических рекомендаций.

J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684	5679	

2.  Определение случая анафилаксии 

Для всех уровней диагностической достоверности

Анафилаксия – это клинический синдром, характеризующийся

•	внезапным началом И 

•	стремительным развитием признаков и симптомов И 

•	оказывающий множественное воздействие на (≥2) системы органов. 

1 уровень диагностической достоверности

•	≥1 основного дерматологического И 

•	≥1 основного сердечно-сосудистого И/ИЛИ ≥1 основного респираторного критерия. 
     2 уровень диагностической достоверности

•	≥1 основного сердечно-сосудистого И ≥1 основного респираторного критерия 
•	  ИЛИ 

•	≥1 основного сердечно-сосудистого ИЛИ респираторного И 

•	≥1 второстепенного критерия с воздействием на ≥1 различную систему (кроме сердечно-сосудистой или дыхательной систем) ИЛИ

•	(≥1 основного дерматологического) И (≥1 второстепенного сердечно-сосудистого И/ИЛИ второстепенного респираторного критерия). 

3 уровень диагностической достоверности

•	≥1 второстепенного сердечно-сосудистого ИЛИ респираторного критерия И 

•	≥1 второстепенного критерия из каждой ≥2 различных систем/категорий. 

Определение случая должно применяться при отсутствии для рассматриваемого события четкого альтернативного диагноза, который объяснял бы комбинацию симптомов.

Второстепенные критерии 

Дерматологические: поражение кожных покровов или слизистых оболочек	• генерализованный зуд без покраснения кожи, 		
	• генерализованное чувство покалывания, 		
	• локализованная аллергическая сыпь в месте инъекции. 		
	• покраснение и жжение в глазах,		
Сердечно-сосудистые:	• замедленное периферическое кровообращение с проявлением не менее двух признаков, 		
			
	• тахикардия И		
	•  время наполнения капилляров >3 сек без гипотонии.		
	• пониженный уровень сознания, 		
Респираторные:	• персистирующий сухой кашель, 		
	• хриплый голос, 		
	•  затрудненное дыхание без хрипов или стридора, 		
	• ощущение спазмов в горле, 		
	• чихание, насморк. 		
ЖКТ	• диарея,		
	• боль в животе,		
	• тошнота,		
	• рвота.		
Лабораторные	• повышенный уровень триптазы тучных клеток > выше допустимого предела. 		

Основные и второстепенные критерии, используемые для определения случая анафилаксии 

Основные критерии

Дерматологические: 
поражение кожных покровов или слизистых оболочек
	• генерализованная аллергическая сыпь (крапивница) или генерализованная эритема,
• ангионевротический отек *, локализованный или генерализованный,

• генерализованный зуд и сыпь.

Сердечно-сосудистые:	• измеряемая гипотония,

•	клинический диагноз декомпенсированного шока, выраженный через комбинацию не менее 3 признаков: 

•	тахикардия, 

•	время наполнения капилляров >3 сек, 

•	уменьшенное кровенаполнение (центральный пульс),

•	пониженный уровень сознания или бессознательное состояние. 

Респираторные:	• двусторонние хрипы (бронхоспазмы),

•	стридор, 

•	отек верхних дыхательных путей (губ, языка, горла, небного язычка, гортани), 

•	дыхательная недостаточность – 2 или более признака: 

•	тахипноэ, 

•	повышенное участие в дыхательном акте вспомогательной дыхательной мускулатуры (грудинно-ключично-сосцевидной), межреберной и др.), 

•	рецессия, 

•	цианоз, 

•	хрипящее дыхание. 

* Не наследственный ангионевротический отек.

3. Методические рекомендации по сбору, анализу и представлению данных об анафилаксии
На основании достигнутого консенсуса Рабочая группа Брайтонского сотрудничества по аллергическим реакциям предлагает методические рекомендации с целью обеспечения полноценного и стандартизованного сбора, анализа и представления информации об анафилаксии. Тем не менее не во всех медучреждениях возможно выполнение методических рекомендаций. Доступность информации может различаться; это зависит от имеющихся ресурсов и источника информации – проспективное клиническое исследование, пост-маркетинговый надзор или эпидемиологическое исследование или же индивидуальное сообщение о случае анафилаксии. Также, согласно более детальному разъяснению в автореферате в данном томе, указанные методические рекомендации были разработаны данной Рабочей группой лишь для рекомендательных целей и не должны рассматриваться как обязательное требование к сбору данных, их анализу или представлению.

3.1.  Сбор данных 
Настоящие методические рекомендации представляют собой оптимальный стандарт сбора данных об анафилаксии после иммунизации с целью обеспечения сопоставимости данных и использования в качестве дополнения к данным, собранным для конкретного вопроса исследования и медучреждения. Методические рекомендации не являются руководством по первичному сообщению об анафилаксии в систему эпиднадзора или монитору исследований. Исследователи, разрабатывающие инструмент сбора данных на основании указанных методических рекомендаций, также должны ссылаться на критерии в определении случая, которые в методических рекомендациях не повторяются.

5680	J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684

Методические рекомендации 2, 5, 6, 10, 16–18, 21–23, представленные ниже, были разработаны для разрешения вопросов, связанных с элементами данных для сбора информации о побочных проявлениях, как это предусмотрено в общих методических рекомендациях по безопасности лекарственных препаратов Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов, используемых человеком [35], и в форме для сообщения о побочных проявлениях лекарственных препаратов Совета международных организаций медицинских наук [36]. К таким элементам данных относятся идентифицируемый отправитель сообщения и пациент, одна или несколько предшествующих иммунизаций, детальное описание побочного проявления после иммунизации, в данном случае анафилаксии. Дополнительные методические рекомендации были разработаны с целью предоставления методической помощи в сборе дополнительной информации, которая бы позволила лучше понять анафилаксию после иммунизации.

3.1.1.  Источник информации/ отправитель сообщения

Для всех случаев и/или участников исследования, сообразно обстоятельствам, необходимо регистрировать следующую информацию:

(1)	Дата сообщения. 
(2)	Имя и контактная информация лица, сообщившего4 и/или диагностировавшего анафилаксию, в соответствии с положениями действующего закона о защите данных. 

(3)	Имя и контактная информация врача-исследователя, ответственного за этот вопрос, сообразно обстоятельствам. 

(4)	Отношение к пациенту (например, лицо, выполняющее иммунизацию [врач, медсестра], член семьи [указать родство], другое). 

3.1.2.  Вакцинируемое лицо /контроль

3.1.2.1. Демографические данные. Для всех случаев и/или участников исследования, сообразно обстоятельствам, необходимо регистрировать следующую информацию:

(5)	Идентификатор случая/ участника исследования (например, инициалы) или код (или согласно положениям действующего закона о защите данных). 

(6)	Дата рождения, возраст, пол. 

(7)	Для младенцев: гестационный возраст и вес при рождении. 

3.1.2.2. Клинический и иммунизационный анамнез. Для всех случаев и/или участников исследования, сообразно обстоятельствам, необходимо регистрировать следующую информацию:

(8)	Данные анамнеза, включая предыдущие госпитализации, фоновые заболевания/нарушения, предшествующие иммунизации признаки и симптомы, включая индикаторы наличия или отсутствия аллергии на вакцину в анамнезе, на компоненты вакцины или лекарственные препараты; аллергия на продукты питания; аллергический ринит; экзема или астма. 

(9)	Любой медицинский анамнез (отличный от лечения описываемого события) до, во время или после иммунизации, включая рецептурные и нерецептурные препараты, а также лекарственные препараты или лечение с длительным 

4 Если центр, направляющий сообщение, не является центром вакцинации, следует обеспечить правильное и своевременное сообщение о побочном проявлении.

периодом полувыведения или долгосрочным эффектом (например, иммуноглобулины, переливание крови и иммуносупрессанты).

(10)	Иммунизационный анамнез (то есть предыдущая иммунизация и любые побочные проявления после иммунизации [ПППИ]), в частности развитие анафилаксии после предыдущей иммунизации. 

3.1.3.  Детальная информация об иммунизации 

Для всех случаев и/или участников исследования, сообразно обстоятельствам, необходимо регистрировать следующую информацию:

(11)	Дата и время прививки (прививок). 

(12)	Описание вакцины/вакцин (название вакцины, производителя, номер партии, доза [например, 0,25 мл, 0,5 мл и так далее] и количество доз, если речь идет о серии прививок против одного и того же заболевания). 

(13)	Анатомическое место введения (с указанием левой или правой стороны) для всех прививок (например, вакцина А – в проксимально-латеральную часть левого бедра, вакцина B – в левую дельтовидную мышцу). 

(14)	Способ и метод введения (например, внутримышечно, внутрикожно, подкожно и с безыгольным устройством для инъекций [с указанием типа и размера], с использованием других устройств для инъекций). 

(15)	Длина и номер иглы. 

3.1.4.  Побочное проявление 

(16)	Для всех случаев на любом уровне диагностической достоверности и для сообщаемых событий с недостаточными доказательствами следует регистрировать критерии, соответствующие определению случая. 

В частности регистрировать:

(17)	Клиническое описание признаков и симптомов анафилаксии и наличие медицинского подтверждения события (то есть осмотра пациента врачом). 

(18)	Дата/время начала события5, первое наблюдение6 и диагноз7, окончание события8, окончательный исход9 . 

(19)	Сопутствующие признаки, симптомы и заболевания. 

(20)	Измерения/анализы. 

•	Значения и единицы измерения плановых измеряемых параметров (например, температура ºC, артериальное давление) – в особенности параметров, свидетельствующих о тяжести события. 

•	Способ измерения (например, тип термометра, пероральный или иной способ измерения, длительность измерения и так далее). 

•	Результаты лабораторных исследований, хирургических и/или патологических исследований и диагнозы, если имеются. 

5	Дата и/или время начала события определяется как момент времени после прививки, когда появился первый признак или симптом, указывающий на анафилаксию. Это возможно установить только ретроспективно. 

6	Дата и/или время первого наблюдения первого признака или симптома, указывающего на анафилаксию, может быть использована, если дата/время начала события неизвестна. 

7	Дата диагноза эпизода определяется как день после прививки, когда событие удовлетворяло определению случая на любом уровне. 

8	Окончание эпизода определяется как время, когда событие больше не удовлетворяет самому низкому уровню определения случая. 

9	Например, выздоровление до состояния, предшествующего прививке, спонтанное разрешение эпизода, терапевтическое вмешательство, осложнения и смерть. 

J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684	5681	

(21)	Лечение, проведенное против анафилаксии, в особенности терапия эпинефрином, стероидами, кровозаместительная терапия, антигистаминные препараты. 
(22)	Результат9 на момент последнего наблюдения. 
(23)	Объективные клинические доказательства, подтверждающие классификацию события как «серьезного»10. 

(24)	Иное воздействие, кроме иммунизации, в течение 24 часов до и после прививки (например, пищи, объектов окружающей среды), которое считается потенциально связанным с сообщаемым событием. 

3.1.5.  Другое/общая информация 

(25)	Длительность эпиднадзора за анафилаксией должна быть предопределена на основании:

•	Биологических характеристик вакцин, например, живая аттенуированная вакцина или вакцина с инактивированными компонентами; 

•	Биологических характеристик заболевания, от которого призвана защитить вакцина; 

•	Биологических характеристик анафилаксии, включая характерные черты, выявленные в предыдущих исследованиях (например, на ранних стадиях исследований); и 

•	Биологических характеристик вакцинируемого лица (например, питание, фоновые заболевания, например угнетающие иммунитет). 

(26)	Длительность контроля, осуществляемого в рамках эпиднадзора, должна быть предопределена аналогичным способом. Цель – продолжение контроля до разрешения события. 

(27)	Методы сбора данных должны быть последовательными внутри групп исследования и между группами, сообразно обстоятельствам. 

(28)	Отслеживание случаев должно быть направлено на проверку и пополнение информации согласно методическим рекомендациям по сбору данных 1–24. 

(29)	Врачи-исследователи пациентов с анафилаксией должны предоставить сообщающим лицам руководство по оптимизации качества и полноты предоставляемой информации. 

(30)	Сообщения об анафилаксии должны собираться на протяжении периода исследования независимо от времени, которое прошло между прививкой и побочным проявлением. Если ввиду формата исследования это не представляется возможным, следует четко обозначить периоды исследования, в которые проводится сбор информации по безопасности. 

3.2.  Анализ данных

Представленные ниже методические рекомендации представляют оптимальный стандарт для анализа данных по анафилаксии с целью обеспечения их сопоставимости и рекомендуются в качестве дополнения к данным, анализируемым для конкретного вопроса исследования и учреждения.

(31)	Сообщаемые события должны быть классифицированы по одной из нижеперечисленных пяти категорий, включая три уровня диагностической достоверности. События, которые соответствуют определению случая, 

10 По международным стандартам, ПППИ определяется как серьезное проявление, если оно удовлетворяет одному или более из следующих критериев: (1) приводит к смерти, (2) представляет угрозу для жизни, (3) требует госпитализации в условиях стационара или продления текущей госпитализации, (4) приводит к развитию персистирующей или выраженной инвалидности/нетрудоспособности, (5) является врожденной аномалией/пороком развития и (6) является событием или реакцией, имеющей медицинское значение. 
должно быть классифицировано в соответствии со всеми уровнями диагностической достоверности, как указано в определении случая. События, которые не соответствуют определению случая, должны быть классифицированы в дополнительные категории для анализа.

Классификация события по пяти категориям11

Событие соответствует определению случая 

(1)	Уровень 1: Критерии согласно определению случая анафилаксии. 

(2)	Уровень 2: Критерии согласно определению случая анафилаксии. 

(3)	Уровень 3: Критерии согласно определению случая анафилаксии. 

Событие не соответствует определению случая 

Дополнительные категории для анализа 

(4)	Сообщение об анафилаксии при отсутствии достаточных доказательств для соответствия определению случая.12 

(5)	Не является случаем анафилаксии.13  

(32)	Интервал между иммунизацией и сообщением об анафилаксии может быть определен как период от даты/времени прививки до даты/времени начала5 появления первых симптомов и/или признаков, соответствующих определению. Если сообщается о нескольких случаях, конкретный временной промежуток может быть проанализирован для каждого из них; для большого числа случаев анализ данных может быть выполнен со следующими приращениями: 

Пациенты с анафилаксией по интервалу до представления

Интервал 	Кол-во	Процент	
<30 минут после прививки 			
30	≤ 60 минут после прививки минут после прививки 			
60	≤ 90 минут после прививки 			
90	≤ 120 минут 			
Далее – приращения в один час 

Всего

(33)	Длительность возможного анафилактического события может быть проанализирована как интервал между датой/временем начала4 первых симптомов и/или признаков, соответствующих определению, и окончанием эпизода8 и/или окончательного 

11	Для того чтобы определить правильную категорию, пользователь должен в первую очередь установить, соответствует ли сообщаемое событие критериям самого низкого приемлемого уровня диагностической достоверности, то есть уровня 3. Если самый низкий приемлемый уровень диагностической достоверности выполнен и имеются доказательства, подтверждающие соответствие критериям следующего уровня диагностической достоверности, событие должно быть классифицировано по следующей категории. Такой подход можно продолжать использовать, пока для конкретного события не будет установлен самый высокий уровень диагностической достоверности. Основные критерии могут быть использованы для удовлетворения требований второстепенных критериев. Если нет соответствия самому низкому уровню определения случая, следует исключить любое соответствие более высоких уровней диагностической достоверности и событие должно быть классифицировано по дополнительным категориям 4 или 5. 

12	Если имеющихся доказательств в отношении события недостаточно ввиду отсутствия информации, такое событие должно быть определено в категорию «Сообщение об анафилаксии при отсутствии достаточных доказательств для соответствия определению случая». 

13	Событие не соответствует определению случая, если в ходе расследования выявлены отрицательные результаты обязательного критерия (обязательного условия) для диагноза. Такое событие должно быть отклонено и классифицировано как «Не является случаем анафилаксии». 

5682	J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684

исхода9. Какое бы начало и окончание события ни было использовано, необходимо обеспечить последовательность как внутри, так и между группами исследования.

(34)	Если выполнено и зарегистрировано более одного измерения конкретного критерия, в качестве базы для анализа может использоваться значение, соответствующее максимальной интенсивности побочного проявления. В анализ также могут быть включены другие характеристики, например, качественные особенности критерия, определяющего событие. 

(35)	Распределение данных (числителя и знаменателя) может быть проанализировано по заданному шагу приращения (например, измеряемые значения, время), если это применимо. Следует использовать указанные выше приращения. Если представлено лишь небольшое число случаев, соответствующие значения или временные промежутки могут быть представлены по каждому случаю отдельно. 

(36)	Данные по анафилаксии от пациентов, получивших вакцину, должны быть сравнены с данными, полученными из надлежащим образом отобранной и документированной контрольной группы (групп) для оценки фоновых уровней гиперчувствительности среди населения, не подвергаемого воздействию, и должны анализироваться по группам пациентов и дозе, если это возможно, то есть в рамках проспективных клинических исследований. 

3.3.  Представление данных

Настоящие методические рекомендации являются оптимальным стандартом для представления и публикации данных по анафилаксии после иммунизации для обеспечения их сопоставимости, и они рекомендованы в качестве дополнения к данным, предоставляемым по конкретному вопросу исследования и учреждению. Кроме того, рекомендуется использовать существующие общие методические рекомендации для предоставления и публикации рандомизированных контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализа обсервационных исследований в эпидемиологии (например, заявления Единых стандартов представления результатов исследований [CONSORT]) по улучшению качества отчетов о метаанализе рандомизированных контролируемых испытаний [QUORUM] и по метаанализу обсервационных исследований в эпидемиологии [MOOSE], соответственно) [37–39].

(37)	Все сообщаемые события должны быть представлены согласно категориям, перечисленным в методической рекомендации 31. 

(38)	Данные о возможных анафилактических событиях должны быть представлены в соответствии с методическими рекомендациями по сбору данных 1–24 и анализу данных 31–36. 

(39)	Термины для описания анафилаксии, например, «слабо выраженная», «мягкая», «умеренная», «высокая», «тяжелая» или «выраженная», являются крайне субъективными, с тенденцией к широкой интерпретации, и не должны использоваться, если они четко не определены. 

(40)	Данные должны быть представлены с числителем и знаменателем (n/N) (а не только в процентном выражении), если имеются. 

Несмотря на то, что данные знаменателя в системах эпиднадзора за безопасностью иммунизации, как правило, не доступны по первому требованию, следует предпринять попытки установления ориентировочных знаменателей. Источник данных о знаменателе должен быть указан, и должны быть описаны расчеты оценочных показателей (например, данные от производителя, такие как

общее число распределенных доз, отчетность, направляемая в министерство здравоохранения, данные об охвате/популяционные данные и так далее).

(41)	Частота случаев среди исследуемой категории пациентов должна быть представлена и четко определена как таковая в тексте. 

(42)	Если распределение данных искажено, медиана и диапазон значений, как правило, являются более приемлемыми статистическими идентификаторами, чем среднее значение. Тем не менее среднее значение и стандартное отклонение также должны быть включены. 

(43)	Любая публикация данных по анафилаксии должна включать детальное описание методов, используемых для сбора данных и анализа, если это возможно. Важно уточнять следующее: 
•	План клинического исследования; 

•	Метод, частоту и длительность мониторинга анафилаксии; 

•	Особенности испытания с указанием текучести участников, включая выпадение и выбытие из испытания для уточнения размера и природы групп, участвующих в исследовании; 

•	Тип эпиднадзора (например, пассивный или активный); 

•	Характеристики системы эпиднадзора (например, обслуживаемое население, способ запроса отчетности); 

•	Стратегия поиска в базах данных по эпиднадзору; 

•	Группа(ы) сравнения, если таковая была использована для анализа; 

•	Инструмент для сбора данных (например, стандартизированный опросник, дневники пациентов в клиническом исследовании, формуляр отчетности); 

•	Если день прививки был принят за «день один» или «день ноль» при анализе; 

•	Если дата начала5 и/или дата первого наблюдения6 и/или дата диагноза7 была использована для анализа; и 

•	Использование данного определения случая анафилаксии в автореферате или в разделе публикации, посвященном методам.14  

Выражение признательности

Авторы благодарны за поддержку и полезные комментарии, предоставленные Наблюдательным комитетом Брайтонского сотрудничества (Robert T. Chen, Philippe Duclos, Elis-abeth Loupi, S. Michael Marcy, Ulrich Heininger, Miles Braun, Brigitte Keller Stanislawski) и референсной группой (Terhi Tapianen, Helen Macdonald, Ines Schondorf,¨ Delia Enria, Michael Hudson, Noni MacDonald, Edward Rothstein, Susana Martin, Sheila Friedlander, Johannes Forster, Jose-Maria Bayas, Raymundo Azevedo, Cather-ine Bourquin, Dominique Delattre, Patricia Nell, and Jose Alonso-Navarro), а также другими экспертами, с которыми проводились консультации на данном этапе процесса. Авторы также признательны Jane Gidudu и Katrin Kohl из Секретариата Брайтонского сотрудничества за выполнение окончательного обзора итогового документа. 

14 При использовании данного документа рекомендуется указывать ссылку на веб-сайт Брайтонского сотрудничества ( http://www.brightoncollaboration.org).

J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684	5683	

В завершение мы хотели бы поблагодарить всех членов Рабочей группы ВОЗ/СММНО по фармаконадзору за вакцинами (http://www.cioms.ch/frame current programme.htm) за выполненный обзор, конструктивные комментарии и поддержку этого документа.

Приложение А. Вспомогательный инструмент для определения приемлемого уровня диагностической достоверности 
Представленный ниже документ в альтернативном формате представляет инструмент для помощи в определении приемлемого уровня определения для конкретного случая с подозрением на анафилаксию.

Шаг 1): Выберите диагностические категории, представленные клиническими симптомами и признаками случая с подозрением на анафилаксию.

Основная	Второстепенная	
Дерматологическая: кожные покровы и слизистые оболочки	Дерматологическая: кожные покровы и слизистые оболочки	
Сердечно-сосудистая	   Сердечно-сосудистая	
Респираторная 	   Респираторная 	
	Желудочно-кишечная 	
	Лабораторная 	
Шаг 2)  Выберите столбец	в таблице, соответствующий 	

установленной диагностической категории с наивысшим баллом (то есть основная > второстепенная, дерматологическая > лабораторная).

Шаг 3) Выберите строку в таблице, соответствующую второй по величине установленной диагностической категории.

Шаг 4) На пересечении столбца и строки находится уровень диагностической достоверности случая по Брайтонскому сотрудничеству. Пустые ячейки на пересечении столбцов и строк означают несоответствие определению случая ни на одном уровне.

Алгоритм расчета диагностической достоверности для случая с подозрением на анафилаксию.
		Симптом 1	

Симптом 2		ДЕРМ.	С-С.	РЕСП.	С-с.	Респ.	
	С-С.	1	-	2	-	2	
	РЕСП.	1	2	-	2	-	
	Дерм.	-	2	2	3*	3*	
	С-с.	2	-	2	-	3*	
	Респ.	2	2	-	3*	-	
	ЖК.	-	2	2	3*	3*	
	Лаб.	-	2	2	3*	3*	

Прописными буквами: 1 или более ОСНОВНЫХ критериев в этой системе; строчными буквами: 1 или более второстепенных критериев. Столбцы или строки с названием ПРОПИСНЫМИ буквами указывают на 1 или более ОСНОВНОЙ критерий, выполняемый для этой категории.  Столбцы или строки с названием строчными буквами указывают на 1 или более второстепенный критерий, выполняемый для этой категории. Уровень 3 диагностической достоверности требует соответствия 2-х или более строк в «С-с.» или «Дых.» столбце критериев.

1 – Уровень 1 диагностической достоверности 
2 – Уровень 2 диагностической достоверности
3* – Уровень 3 диагностической достоверности требует соответствия двух или более второстепенных критериев, в этом столбце.

Справочные материалы

[1]	Ewan PW. Anaphylaxis. BMJ 1998;316(7142):1442–5. 

[2]	Ponvert C, Scheinmann P. Vaccine allergy and pseudo-allergy. Eur J Dermatol 2003;13(1):10–5. 

[3]	Wasserman SI. Anaphylaxis. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin WT, editors. Clinical immunology. Principles and practice. Toronto: Mosby; 2001. p. 46.1–11. 

[4]	Madaan A, Maddox DE. Vaccine allergy: diagnosis and management. Immunol Allergy Clin North Am 2003;23(4):555–88. 

[5]	Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, Bruijnzeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56(9):813–24. 

[6]	Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113(5):832–6. 
[7]	Sampson HA, Munoz-Furlong A, Bock SA, Schmitt C, Bass R, Chowdhury BA, et al. Symposium on the definition and manage-ment of anaphylaxis: summary report. J Allergy Clin Immunol 2005;115(3):584–91. 

[8]	Pool V, Braun MM, Kelso JM, Mootrey G, Chen RT, Yunginger JW, et al. Prevalence of anti-gelatin IgE antibodies in people with anaphylaxis after measles-mumps rubella vaccine in the United States. Pediatrics 2002;110(6):e71. 

[9]	Patja A, Davidkin I, Kurki T, Kallio MJ, Valle M, Peltola H. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteen-year prospective follow-up. Pediatr Infect Dis J 2000;19(12):1127–34. 

[10]	Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braun MM, DeStefano F, Black SB, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics 2003;112(4):815–20. 

[11]	Duclos P, Koch J, Hardy M, Carter A, McCarthy R. Adverse events temporally associated with immunizing agents–1989 report. Can Dis Wkly Rep 1991;17(29):147. 

[12]	Yergeau A, Alain L, Pless R, Robert Y. Adverse events tempo-rally associated with meningococcal vaccines. CMAJ 1996;154(4): 503–7. 

[13]	Kelso JM, Mootrey GT, Tsai TF. Anaphylaxis from yellow fever vac-cine. J Allergy Clin Immunol 1999;103(4):698–701. 

[14]	Smith RE. Allergic reactions to immunization materials in children and approach to diagnosis. Ann Allergy 1965;23(12):600–3. 

[15]	Milstien JB, Gross TP, Kuritsky JN. Adverse reactions reported following receipt of Haemophilus influenzae type b vaccine: an analysis after 1 year of marketing. Pediatrics 1987;80(2):270–4. 

[16]	Jacobs RL, Lowe RS, Lanier BQ. Adverse reactions to tetanus toxoid. JAMA 1982;247(1):40–2. 

[17]	James JM, Burks AW, Roberson PK, Sampson HA. Safe administra-tion of the measles vaccine to children allergic to eggs. N Engl J Med 1995;332(19):1262–6. 

[18]	World Health Organization EPoI. Surveillance f adverse events following immunization: field guide for managers of immunization programs; 1997 [unpublished document WHO/EPI/TRAM/93.02 Rev.1, available from Department of Vaccines and Biologicals]. 

[19]	Council for International Organization of Medical Sciences. Defini-tions and basic requirements for the use of terms for reporting adverse drug reactions (XIII): clinical pathology and general disorders. Phar-macoepidemiol Drug Saf 1999:217–24. 

[20]	Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, Adkinson Jr NF, Bock SA, Branum A, et al. Second symposium on the definition and man-agement of anaphylaxis: summary report—second national institute of allergy and infectious disease/food allergy and anaphylaxis network symposium. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):391–7. 
[21]	Kohl KS, Gidudu J, Bonhoeffer J, Braun MM, Buettcher M, Chen RT, et al. The development of standardized case definitions and guide-lines for adverse events following immunization. Vaccine 2007;25: 5671–4. 

[22]	AAP. The Red Book 2003: report of the Committee on Infectious Diseases. 26th ed. Am Acad Pediatr; 2003. 

[23]	Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. Pediatrics 2003;111(6 Pt 3):1601–8. 

5684	J.U. R¨uggeberg et al. / Vaccine 25 (2007) 5675–5684

[24]	Patja A, Makinen-Kiljunen S, Davidkin I, Paunio M, Peltola H. Allergic reactions to measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 2001;107(2):E27. 

[25]	Novembre E, Cianferoni A, Bernardini R, Mugnaini L, Caffarelli C, Cavagni G, et al. Anaphylaxis in children: clinical and allergologic features. Pediatrics 1998;101(4):E8. 

[26]	Douglas DM, Sukenick E, Andrade WP, Brown JS. Biphasic systemic anaphylaxis: an inpatient and outpatient study. J Allergy Clin Immunol 1994;93(6):977–85. 

[27]	Stark BJ, Sullivan TJ. Biphasic and protracted anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1986;78(1 Pt 1):76–83. 

[28]	Lee JM, Greenes DS. Biphasic anaphylactic reactions in pediatrics. Pediatrics 2000;106(4):762–6. 

[29]	Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000;53(4):273–6. 

[30]	Payne V, Kam PC. Mast cell tryptase: a review of its physiology and clinical significance. Anaesthesia 2004;59(7):695–703. 

[31]	Schwartz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D. Time course of appearance and disappearance of human mast cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989;83(5):1551–5. 

[32]	Crockett RE, Lockey RF. Vaccine hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 2001;21(4):707–43. 

[33]	Fredette MJ, De Serres G, Malenfant M. Ophthalmological and bio-logical features of the oculorespiratory syndrome after influenza vaccination. Clin Infect Dis 2003;37(8):1136–8. 

[34]	Skowronski DM, Strauss B, De Serres G, MacDonald D, Marion SA, Naus M, et al. Oculo-respiratory syndrome: a new influenza vaccine-associated adverse event? Clin Infect Dis 2003;36(6):705–13. 

[35]	International Conference on Harmonisation of Technical Require-ments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Guidelines for Clinical Safety assessment (E2a-e). Available on the world wide web:  http://www.ich.org/ [last accessed February 9, 2006]. 

[36]	Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). Reporting form for International Reporting of Adverse Drug Reac-tions. Available on the world wide web: http://www.cioms.ch/frame what is cioms.htm [last accessed February 9, 2006]. 
[37]	The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. JAMA 2001; 285(15):1987–91. Available on the world wide web: http://www. consort-statement.org/Statement/revisedstatement.htm [last accessed February 9, 2006]. 

[38]	Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improv-ing the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of reporting of meta-analyses. Lancet 1999;354(9193):1896–900. Available on the world wide web: http://www.consort-statement.org/Initiatives/complements.htm [last accessed February 9, 2006]. 

[39]	Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000;283(15):2008–12. Available on the world wide web: http://www.consort-statement.org/Initiatives/ complements.htm [last accessed February 9, 2006].